RIBAVIRIN MENINGKATKAN EFEKTIVITAS TERAPI TUNGGAL INTERFERON ALFA-2b | SHARING BLOGGING AND EARNING

Selasa, 01 Januari 2013

RIBAVIRIN MENINGKATKAN EFEKTIVITAS TERAPI TUNGGAL INTERFERON ALFA-2b

NAMA GENERIK
Ribavirin
STRUKTUR KIMIA
C8H12N4O5
KETERANGAN
Nama lain : tribavirin
SUB KELAS TERAPI
Antivirus
KELAS TERAPI
Antiinfeksi


SIFAT FISIKOKIMIA
Serbuk kristal berwarna putih atau hampir putih, bentuk polimorfisa, mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam alkohol, sukar larut dalam diklormetana.larutan 2% mempunyai PH 4-6,5

Farmakologi
Ribavirin merupakan analog nukleosida sintetik yang secara in vitro mempunyai aktivitas terhadap beberapa virus RNA (hepatitis C) dan virus DNA (hepatitis B). Ribavirin atau metabolit nukleotida intra selularnya pada konsentrasi fisiologis tidak mempunyai efek menghambat enzim spesifik HCV atau replikasi HCV. Tetapi jika dikombinasikan dengan Interferon alfa-2b untuk pengobatan hepatitis C kronis, Ribavirin dapat meningkatkan efektivitas terapi tunggal Interferon alfa-2b sekitar 10 kali. Peningkatan efektivitas ini termasuk penurunan HCV-RNA serum, perbaikan peradangan hati dan normalnya ALT.

Ribavirin diabsorbsi dengan cepat dan sempurna setelah pemberian per oral. Tetapi karena mengalami metabolisme lintas pertama, bioavailabilitas rata-ratanya menjadi 64%.

Pada penelitian farmakokinetik Ribavirin dosis tunggal, AUCtf and Cmax Ribavirin akan meningkat sebanyak 70% jika diberikan dengan makanan berkadar lemak tinggi (841 Kkal, 53,8 g lemak, 31,6 g protein, dan 57,4 g karbohidrat). Hasil ini kurang didukung data-data yang menggambarkan efek klinisnya.

Penggunaan Ribavirin bersama dengan antasida yang mengandung magnesium, aluminium dan simetikon menurunkan AUCtf rata-rata Ribavirin sebesar 14%. Belum diketahui adanya relevansi klinis pada hasil penelitian dosis tunggal tersebut.

Ribavirin mempunyai 2 jalur metabolisme:
(i) jalur fosforilasi yang reversibel di dalam sel-sel berinti; dan
(ii) jalur degradasi yang melibatkan deribosilasi dan hidrolisis senyawa amid yang menghasilkan metabolit asam karbosiklik triasol.

Ribavirin dan metabolit karboksamid triasol dan asam karbosiklik triasol diekskresikan melalui ginjal. Setelah pemberian 14C-Ribavirin 600 mg per oral, radioaktifitasnya dieliminasi dalam urin (61%) dan feses (12%) dalam waktu 336 jam. 17% dari dosis Ribavirin yang diberikan ditemukan dalam bentuk tidak berubah.

Dosis dan cara pemakaian
Kapsul Ribavirin 200 mg diberikan per oral dengan dosis 1.000 - 1.200 mg perhari dibagi dalam dua dosis (pagi dan malam), dikombinasikan dengan Interferon injeksi yang diberikan subkutan dengan dosis 3 juta UI tiga kali seminggu selama 24-48 minggu pada pasien yang belum pernah mendapatkan terapi sebelumnya dan 24 minggu pada pasien yang kambuh. Tidak ada data keamanan dan efektivitas untuk terapi lebih dari 24 minggu pada populasi pasien yang kambuh.

Dosis Ribavirin 200 mg yang direkomendasikan tergantung pada berat badan pasien:
  1. Pasien dengan berat badan ≤75 kg: 1.000 mg per hari, 2 kapsul @ 200 mg pada pagi hari dan 3 kapsul @ 200 mg pada malam hari.
  2. Pasien dengan berat badan > 75 kg: 1.200 mg per hari, 3 kapsul @ 200 mg pada pagi hari dan 3 kapsul @ 200 mg pada malam hari.
Indikasi
Ribavirin 200 mg kapsul diindikasikan sebagai kombinasi dengan injeksi Interferon alfa-2b untuk pengobatan hepatitis C kronis pada pasien dengan penyakit hati terkompensasi yang sebelumnya tidak diterapi dengan Interferon alfa atau yang kambuh setelah terapi Interferon alfa.

Kontraindikasi
  1. Pasien dengan riwayat hipersensitif terhadap Ribavirin.
  2. Pasien dengan riwayat penyakit jantung yang berat, termasuk penyakit jantung tidak stabil atau tidak terkontrol, dalam jangka waktu 6 bulan sebelum terapi.
  3. Ribavirin dikontraindikasikan bagi ibu hamil atau mungkin hamil selama pengobatan dengan obat ini. Dalam sebuah penelitian, Ribavirin menunjukkan efek teratogenik dan/atau kematian janin yang bermakna pada semua spesies hewan. Efek ini terjadi pada dosis rendah sekitar seperduapuluh dosis Ribavirin yang dianjurkan untuk manusia. Jika terjadi kehamilan pada pasien atau pasangannya selama pengobatan atau pada 6 bulan setelah pengobatan dihentikan, dokter dianjurkan untuk melaporkannya.
  4. Hemoglobinopati (contoh: talasemia, sickle-cell anemia).
  5. Kondisi kesehatan yang lemah dan berat, termasuk pasien dengan gagal ginjal kronis atau bersihan kreatinin < 50 mL/menit.
  6. Epilepsi dan/atau gangguan fungsi susunan saraf pusat (SSP).
  7. Sirosis hati tidak terkompensasi.
  8. Pasien yang sedang menjalani terapi atau yang baru saja mendapat terapi imunosupresan  kecuali  penghentian  sesaat  terapi  kortikosteroid.
  9. Hepatitis autoimun atau penyakit autoimun.
  10. Pasien penerima transplantasi yang mendapat imunosupresan.
  11. Penderita tiroid, kecuali jika dapat dikontrol dengan terapi konvensional.
  12. Pasien dengan riwayat atau sedang mengalami kondisi kejiwaan yang berat, terutama depresi berat, mempunyai kecenderungan bunuh diri atau usaha untuk bunuh diri.
Peringatan dan perhatian
Berdasarkan hasil penelitian klinis, penggunaan monoterapi Ribavirin tidak efektif dan Ribavirin sebaiknya tidak digunakan sebagai obat tunggal untuk terapi hepatitis C. Keamanan dan efektivitas terapi Ribavirin untuk hepatitis C hanya terbukti jika diberikan bersama-sama dengan injeksi Interferon alfa-2b.

Pasien wanita. Terapi Ribavirin sebaiknya tidak digunakan pada wanita hamil, dan terapi sebaiknya tidak diberikan sampai ada hasil tes yang menyatakan bahwa pasien tidak sedang dalam keadaan hamil. Wanita yang masih reproduktif dan pria, keduanya harus mempergunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan 6 bulan sesudah pengobatan Ribavirin (merupakan waktu paruh untuk bersihan Ribavirin dari tubuh), pemeriksaan tes kehamilan pada wanita harus dilakukan setiap bulan selama waktu tersebut.

Pasien pria. Ribavirin diakumulasi di dalam sel dan dikeluarkan dari tubuh secara perlahan. Belum diketahui apakah sperma yang mengandung Ribavirin dapat menyebabkan efek teratogenik pada proses fertilisasi ovum.

Hemolisis. Anemia terjadi dalam 1-2 minggu setelah pemberian Ribavirin. Karena terjadinya penurunan hemoglobin yang akut, maka sebelum pengobatan dan pada minggu ke-2 dan ke-4 terapi (atau lebih sering lagi jika dibutuhkan secara klinis) sebaiknya dilakukan pemeriksaan hitung darah total. Pasien sebaiknya mengikuti petunjuk dokter.
Hipersensitivitas akut. Jika terjadi reaksi hipersensitivitas akut (seperti: urtikaria, angioedema, bronkokonstriksi, anafilaksis), terapi Ribavirin sebaiknya segera dihentikan dan diberikan pengobatan yang sesuai. Ruam yang bersifat sementara tidak membutuhkan penghentian terapi.
Psikiatrik dan susunan saraf pusat (SSP). Pasien dengan riwayat penyakit kejiwaan atau mempunyai riwayat gangguan kejiwaan yang berat sebaiknya tidak diberikan terapi Ribavirin.

Penggunaan pada anak-anak. Keamanan dan efektifitasnya pada anak-anak belum terbukti. Oleh karena itu penggunaan pada anak di bawah 18 tahun tidak dianjurkan. Penggunaan pada pasien lanjut usia. Karena mungkin dapat terjadi penurunan fungsi ginjal dan hati pada pasien lanjut usia, maka keadaan ginjal dan hati harus dievaluasi sebelum memulai terapi dengan Ribavirin.

Mengemudi dan mengoperasikan mesin. Pasien dengan gejala kelelahan, mengantuk, atau mengalami kebingungan selama terapi, sebaiknya tidak mengemudi atau mengoperasikan mesin.

Wanita hamil dan menyusui. Pada penelitian pada tikus dan kelinci dengan dosis kurang dari dosis anjuran ditemukan bahwa Ribavirin bersifat embriotoksik dan/atau mutagenik. Ditemukan malformasi pada tulang tengkorak, palatum, mata, rahang, tungkai, kerangka tubuh dan saluran cerna. Insiden dan derajat beratnya efek teratogenik akan meningkat sesuai dengan kenaikan dosis Ribavirin. Kelangsungan hidup janin dan keturunan dapat berkurang. Pada penelitian embriotoksisitas/teratogenisitas pada tikus dan kelinci tidak memperlihatkan kelainan pada pemberian dosis di bawah dosis anjuran (0,3 mg/kg/hari baik untuk tikus dan kelinci; sekitar 0,06 kali dosis anjuran Ribavirin pada manusia untuk 24 jam). Efek toksik tidak terlihat pada induk atau keturunannya dalam penelitian toksisitas peri/pasca persalinan pada tikus yang mendapat Ribavirin 1 mg/kg/hari per oral (diperkirakan setara dengan dosis 0,17 mg/kg pada manusia berdasarkan luas permukaan tubuh orang dewasa dengan berat badan 60 kg; sekitar 0,01 kali dosis anjuran maksimum Ribavirin untuk 24 jam pada manusia). Bila kehamilan terjadi selama pengobatan atau 6 (enam) bulan setelah pengobatan, penderita harus diberitahu tentang resiko teratogenik yang bermakna terhadap janin akibat Ribavirin.

Karsinogenisitas dan mutagenisitas. Belum ada penelitian yang adekuat pada hewan untuk mengevaluasi potensi karsinogenik Ribavirin. Ribavirin merupakan analog nukleosida yang mengakibatkan efek genotoksik pada beberapa penelitian in vitro dan in vivo pada hewan. Potensi terjadinya karsinogenik tidak dapat diabaikan. Penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi potensi karsinogenik Ribavirin pada hewan sedang dilaksanakan. Pada pengujian in vitro, Ribavirin dapat menyebabkan transformasi sel Balb/3T3. Pada penelitian lain, Ribavirin tidak menyebabkan mutasi gen (Salmonella typhimurium, pengujian dengan media hospes) dan kerusakan kromosom (dominant lethal assay pada tikus).

Efek samping
Efek toksik Ribavirin yang utama adalah anemia hemolitik. Penurunan kadar hemoglobin terjadi dalam 1-2 minggu pertama pengobatan. Kelainan jantung dan paru yang berkaitan dengan anemia terjadi sekitar 10% pada pasien yang mendapat terapi Ribavirin. Pada penelitian di Amerika, gangguan kejiwaan yang paling sering terjadi pada pasien yang tidak pernah diterapi maupun pasien kambuh yang diberi terapi Ribavirin adalah insomnia (39%, 26%), depresi (34%, 23%) dan iritabilitas (27%, 25%). Kecenderungan bunuh diri terjadi pada 1% pasien. Efek samping spontan yang pernah dilaporkan selama terapi Ribavirin: gangguan pendengaran dan vertigo.

Secara umum, efek samping yang membutuhkan pengobatan segera yang dilaporkan pada penelitian intemasional mempunyai insiden lebih rendah jika dibandingkan dengan penelitian di Amerika; kecuali astenia, gejala mirip flu, gugup dan gatal.

 ≥5% adalah: Kejadian tidak diinginkan dengan insidens
•  Secara umum: astenia, rasa lelah, demam, sakit kepala, gejala mirip influenza, lemas, kekakuan, dan penurunan berat badan.
•  Sistem saraf pusat / tepi: pusing.
•  Sistem pencernaan: nyeri perut, nafsu makan menurun, diare, dispepsia, mual dan muntah.
•  Sistem otot dan kerangka: nyeri sendi, dan nyeri otot.
•  Gangguan kejiwaan: cemas, gangguan konsentrasi, depresi, labilitas, emosi, insomnia, iritabilitas.
•  Gangguan sel darah merah: anemia.
•  Mekanisme resistensi: infeksi virus.
•  Sistem pernafasan: batuk, sesak nafas, faringitis, rinitis, sinusitis.
•  Kulit dan alat tambahan: kebotakan, ruam kemerahan, gatal-gatal, kulit kering.

Kejadian tidak diinginkan lainnya dengan insidens < 5%, termasuk sebagai berikut:
•  Secara umum: nyeri dada.
•  Sistem saraf pusat/tepi: parestesia.
•  Sistem pencernaan: sembelit, kembung.
•  Gangguan kejiwaan: agitasi, gugup, mengantuk.
•  Gangguan reproduksi pada wanita: nyeri haid.
•  Gangguan sel darah merah: anemia.
•  Mekanisme retensi: herpes simplex.
•  Gangguan penglihatan: konjungtivitis.

Oral: semua ROTD sebagai penggunaan kombinasi dengan interferonalfa-2b atau interferon alfa2a: % penggunaan pada dewasa: >10%: SSP : Lemah (60-70%), sakit kepala (43-66%), demam (32-46%), insomnia(26-41%), depresi (20-36%), iritabilitas ( 23-32%), pusing (14-26%), konsentrasi terganggu (10-14%, emosi labil (7-12%. Dermatologi: Alopesia (27-36%), pruritis (13-29%), kulit kering (13-24%), ruam (5-28%), dermatitis (sampai 16%). Saluran cerna: mual (33-47%), anoreksia (21-32%), berat turun (10-29%), diare (10-22%), dispepsia (8-16%), muntah (9-14%), nyeri abdomen (8-13%), mulut kering (sampai 12%), nyeri di kuadran kanan atas perut ( sampai 12%). Hematologi: neutropenia (18-27%; 40% dengan adanya infeksi HIV), Penurunan Hb (25-36%), hiperbilirubinemia ( 24-34%), anemia ( 11-17%), limfopenia (12-14%), jumlah netrofil absolut <0,5 x 109/L (5-11%), trombositopenia (<1%-4%), anemia hemolisis (10-13%), penurun sel darah putih. Saraf-otot: mialgia ( 40-64%), kaku (40-48%), atralgia (22-34%, nyeri otot skelet (19-28%). Pernafasan: dispnea (13-26%), batuk (7-23%), faringitis (sampai 13%, sinusitis (sampai 12%), hidung tersumbat.; Lain-lain: gejala seperti flu (13-18%), infeksi virus (sampai 13%), peningkatan keringat (sampai 11%). 1-10%: kardiovaskuler : dada nyeri (5-9%), flushing (sampai 4%). SSP: perubahan mood(sampai 6%, bersamaan dengan infeksi HIV 9%), gangguan ingatan (sampai 6%), cemas (sampai 5%). Dermatologi: eksim(4-5%), Endokrin: hipotiroid (sampai 5%), Saluran cerna: perubahan rasa (4-9%), konstipasi (sampai 5%). Saluran genitalurinaria: gangguan menstruasi (sampai 7%), hati: hepatomegali( sampai 4%), saraf-otot: lemah (9-10%), backpain (5%). Mata: konjuntivitis (sampai 6%), penglihatan kabur (sampai 5%). Pernafasan: rinitis (sampai 8%), dispnea (sampai 7%). Lain-lain: infeksi jamur (sampai 6%). <1%: hanya yang penting atau mengancam jiwa: agresi, angina, cemas, anemia aplastik, aritmia, gangguan otoimun (lupuseritematosus sistemik, reamoid artritis, sarkoidosis), perdarahan serebral, kolangitis, kolitis, koma, diabetes melitus, dermatitis eksfoliatif, hati berlemak, gangguan/hilang pendengaran, perdarahan saluran cerna, gout, disfungsi hati, hiper/hipotiroid, hipersensitifits (shok anafilaksis,, angioedema, bronkokonstriksi, urtikaria), miositis, pankreatitis, ulkus peptikus, neuropati perifer, psikhosis, disfungsi pulmonal, embolisme pulmonal, aplasia sl merah, Steven Johnson syndrome, ide bunuh diri, bunuh diri, trombotik, trombositopenia purpura, test fungsi tiroid abnormal.

Interaksi obat
Tidak ditemukan adanya interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik antara Ribavirin dengan senyawa lain seperti teofilin atau didanosine, walaupun literatur pendukungnya terbatas. Hasil penelitian in vitro yang menggunakan preparat mikrosoma hati manusia, tikus menunjukkan sedikit atau tidak ditemukannya enzim sitokrom P450 yang merupakan mediator metabolisme Ribavirin, sehingga mempunyai potensi minimal terhadap timbulnya interaksi dengan obat yang metabolismenya tergantung pada enzim sitokrom P450.

Efek adanya antasida. Penggunaan Ribavirin 600 mg bersama dengan antasida yang mengandung magnesium, aluminium dan simetikon dapat menurunkan bioavailabilitas Ribavirin sebesar 14%. Hal ini disebabkan karena “transit” Ribavirin melambat atau perubahan pH saluran cerna. Walaupun demikian tidak ada hubungan secara klinis.

Analog nukleosida. Secara in vitro, Ribavirin menghambat fosforilasi zidovudine dan stavudine dan meningkatkan fosforilasi didanosine. Tetapi efek klinis yang bermakna dari hal ini tidak diketahui. Walaupun demikian, penemuan in vitro tersebut kemungkinan meningkatkan viremia HIV dalam plasma jika Ribavirin diberikan bersama-sama dengan zidovudine maupun stavudine. Oleh karena itu dianjurkan agar kadar RNA HIV plasma dimonitor secara ketat pada pasien yang mendapat terapi kombinasi Ribavirin dan Interferon alfa-2b bersamaan dengan pemberian salah satu dari kedua obat tersebut. Jika kadar RNA HIV meningkat, maka terapi kombinasi Ribavirin-Interferon alfa-2b bersamaan dengan penghambat reverse transcriptase harus dievaluasi. Berdasarkan waktu paruh Ribavirin (rata-rata 298 jam), secara teoritis terdapat potensi untuk terjadi interaksi selama lebih dari 2 bulan setelah penghentian terapi kombinasi Ribavirin-Interferon alfa-2b. Tidak ada bukti yang menunjukkan terjadinya interaksi antara Ribavirin dengan penghambat reverse transcriptase non-nukleosida atau penghambat protease. Oleh karena itu, terapi kombinasi Ribavirin-lnterferon dapat diberikan bersama dengan obat-obat tersebut pada pasien dengan infeksi hepatitis C yang juga menderita HIV.

Kelebihan dosis
Dalam beberapa uji klinis dengan terapi Ribavirin, kelebihan dosis maksimum yang dilaporkan adalah pada dosis total Ribavirin kapsul 10 g (50 x 200 mg). Pasien tersebut diobservasi di ruang gawat darurat selama 2 hari, dan tidak dijumpai efek samping karena kelebihan dosis tersebut selama observasi.

Kemasan
Kapsul @200 mg
Lindungi dari cahaya.
Simpan di bawah suhu 25°C.

HARUS DENGAN RESEP DOKTER.
DAFTAR PUSTAKA
1. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL.Drug Information Handbook 17th ed. (2008),Lexi-Comp Inc. Ohio. 2. Sweetman SC.Blake PS., McGlashan JM., Neathercoat GC., Parson AV., et.al. Martindale: The Complete Drug Reference 24th ed. 2005, Pharmaceutical Press great Britain. 3.Drugs.com. 4. Fauzi Kasim, Yulia Trisna, Kosasih, ISO Indonesia vol.43 2008. PT.ISFI penerbitan, Jakarta. 5. Tatro DS, Bolgsdorf RL., Catalano JT., KLahl JC, Lopez JR., Frederick K., Et.Al. A to Z Drug Fact, 2003. Ovid


Baca juga:

Reaksi:
Comments
0 Comments

0 komentar :

Posting Komentar